近年来，作为率先获批上市的癌症免疫疗法，PD-（L）1检查点抑制剂引领了癌症治疗的变革。因此，PD-（L）1也成为国内外最热门的创新赛道。
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据IQVIA数据，截至2023年3月底，中国市场已有16个PD-(L)1产品获批上市，其中PD-1获批上市10款（8款国产，2款进口）。同时，国内还有上百企业涉足PD-1研发。
作为行业公认的“内卷之王”，PD-1赛道任何风吹草动都备受关注。近日，国产企业PD-1产品上市申请首次遭国家药监局拒批。根据国家药监局政务服务门户官网信息显示，嘉和生物的PD-1产品杰诺单抗注射液（GB226）出现在《2023年06月09日药品通知件待领取信息发布》名单中，因为没有药品批准文号，意味着其未能获得国家药监局批准，这也是国内至今首个被拒批的国产PD-1。随后6月12日，嘉和生物在港交所发布公告确认了这一消息，并强调公司预计其他临床试验或公司其他候选药物的开发进展将不会受到影响。
嘉和生物方面在接受21世纪经济报道采访时表示，GB226是全球范围内第一个以复发/转移外周T细胞淋巴瘤为适应症申请的PD-1产品。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）包括超过20种亚型，其中最常见的有NK/T细胞亚型、非特指型（NOS）、渐变大T细胞亚型等。各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确。目前全球没有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗。所以国家药审中心对于相关适应症产品的审评更为谨慎。
“鉴于市场‘内卷’严重，我们从去年开始，在核算现金流预期的时候，已经把PD-1的部分剥离出去了。从2022年开始，嘉和生物的核心产品就转变为GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）双抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。”嘉和生物方面说，当前这三款核心产品的进展都非常顺利。
截至6月13日午间收盘，嘉和生物跌0.56%，报1.77港元，市值8.96亿港元。“市值的部分，是去年已经挤压掉的，而此次PD-1拒批，对于我们的业务、现金流，都没有影响。” 在谈及目前的市值情况时，嘉和生物方面说。
此次拒批事件，或将成为国内PD-1市场的分水岭，将对众多仍处于临床研究阶段的布局者带来深远影响。与此同时，国产PD-1闯关FDA今年有望迎突破，日前FDA已经完成对君实生物特瑞普利单抗中国生产基地的许可前检查。
赛道“内卷”加剧
PD-1市场“内卷”是公认的严峻,而从目前各家药企公布的PD-1业绩表现来看，竞争白热化更是被表现的淋漓尽致。
在国产PD-1布局企业中，百济神州保持相对稳定的增长态势。根据财报，2022年，百济神州自研产品抗PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）实现了强劲增长，百泽安在中国的销售额达到28.59亿元，美股财报显示，同比增幅达66%。
全球化布局方面，百泽安已在全球8个国家或地区递交新药上市申请，包括美国、欧盟、英国、瑞士、澳大利亚、新西兰、韩国、巴西等，申报适应症包括食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个重要领域。其中，FDA正在审评的百泽安用于二线治疗ESCC的新药上市申请备受市场关注。财报显示，百济神州将携手诺华，尽早推动相关现场核查工作，预计FDA将于今年内做出审评决议。这也意味着，百泽安有望实现PD-1领域国际化“零的突破”。
作为百泽安最大的竞争对手，恒瑞医药尽管并未公布PD-1卡瑞丽珠单抗的具体业绩销售情况，但在财报中，恒瑞医药披露，2022年公司创新药销售金额为81.16亿元。也有业内人士分析认为，2021年，在100张床位的规模以上医院，卡瑞丽珠单抗的采购数量合计为44.27万瓶，按照2928元/瓶的价格计算，销售金额约13亿。2022年，在同等统计口径下，卡瑞丽珠单抗的采购数量为46.74万瓶，增长幅度仅仅为5.6%，这也意味着昔日国内市场PD-1销售金额第一的铁王座已经拱手让人。
至于信达生物的信迪利单抗，通过其合作伙伴礼来的年报可以发现，2022年信迪利单抗销售收入有所下滑，实现2.93亿美元的营收，同比下降30%，在2021年该产品就实现了4亿美元的收入。而这款产品，2022年因为 “出海”受阻备受市场关注。
同样在大力推动“出海”的国产首个上市的PD-1单抗特瑞普利单抗的业绩表现则较为可观。根据君实生物财报，2022年，君实生物实现营收14.53亿元。其中，核心产品特瑞普利单抗(拓益)在国内市场实现销售收入7.36亿元，同比增长78.77%。随着商业化能力提升，销售迈入正向循环。
在“出海”进展方面，君实生物在今年3月底也宣布与康联达生技（Rxilient Biotech）联合设立合资公司在东南亚地区9个国家，包括泰国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、越南，对抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗进行合作开发和商业化。这是继北美、中东、北非后，特瑞普利单抗达成的又一项“出海”里程碑，其海外业务已累计拓展至超过30个国家。
而在适应症拓展方面，国家药品监督管理局已受理君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗并本品单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除III期非小细胞肺癌的治疗的新适应症上市申请，成为特瑞普利单抗在中国递交的第七项上市申请。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，由于国内外PD-1/PD-L1单抗的市场规模仍在逐年扩大，大部分企业已经完成了商业化团队结构调整及优化，加强进行市场渗透率。后续，从竞争方向来看，得适应症者得天下，这也可以解释为何目前各家都在加速推动适应症的拓展。
“从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的‘万元时代’，PD-1/L1已陷入‘内卷’，企业要想获得一席之地必须向差异化的方向发展。”上述分析师说。
“内卷”破局在路上
国产PD-1的竞争格局已经从曾经的国产“四小龙”发展到了如今10款获批产品的混战。PD-1无疑已成为“卷王”品种。
而从目前的市场情况来看，嘉和生物的退出不失为明智之举。早在2020年，杰诺单抗就向国家药监局递交了上市申请，于同年7月获得国家药监局受理，且被纳入拟优先审评，申请上市适应症为用于治疗复发性/难治性外周T细胞淋巴瘤，但历时近三年，最终还是被拒批。
在这款产品上市申请被拒背后是诸多在排队等上市的现实。根据IQVIA数据，蓬勃的商业前景引来众多公司竞相参与其中，从而导致PD-1/L1市场竞争愈发激烈、研发日益扎堆。目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验已突破5600项，免疫疗法的前景错综复杂，这让监管机构和支付方都感到担忧。
另据IQVIA数据，截至2023年3月底，国内已有16个PD-(L)1产品获批上市，其中，恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗在2023年初获批上市，成为国内第五个获批上市的PD-L1抑制剂。另外还有5个产品正在申请上市，例如，石药集团的SG001和正大天晴的TQB2450，预计将在明年初陆续获批上市。同时，已上市的16个PD-1/L1产品中，有8个产品正在申请更多的新适应症。
针对这一现象，有药企高管对21世纪经济报道表示，这样的同质化，所造成的影响已经显现：国内企业大量低水平重复建设、创新赛道拥挤，导致要素价格大幅上涨，大量浪费社会资源；资本泡沫严重、非理性追捧，使得大批Biotech公司被裹挟在行业大潮之中，缺乏对公司发展战略、如何提升核心竞争力的深度思考，最终结果是药企和资本均无法获得预期的回报。
“PD-1产品市场内卷情况较为严重，不过PD-1产品在不同的瘤种上的适应症获批进展情况不尽相同，差异化也较大。作为一家国际化的生物医药企业，需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式，以及在欧美市场持续融资，对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。”上述药企高管说。
IQVIA方面也分析指出，激烈的竞争态势和创新浪潮为未来的PD-1/PD-L1市场带来了巨大挑战，但创新者仍可考虑下述四点因素，抓住有价值的机会。但只要以恰当的战略和开放的心态拥抱合作，创新者仍能在新型PD-1/PD-L1疗法中获得成功。具体可以从以下四个层面出发：
一是，差异化。瞄准目前PD-1/PD-L1疗法未能满足的患者群体的需求；同类最佳的疗效和安全性；空白领域（如冷肿瘤）首创，并成为新的治疗标准。
二是，精准性。生物标志物带来的精准性将在宣导有针对性和差异化的PD-1/PD-L1药物价值主张时发挥关键作用；将生物标志物纳入新型PD-1/PD-L1疗法的共同开发中至关重要。三是，可选择性。PD-1/PD-L1资产的真正价值在于提供开发的灵活性，即成为新型联合疗法的一部分，从而创造差异性，而不在于其本身作为单一疗法的商业潜力；避免过度依赖第三方进行联合开发
四是，合作关系。建立战略伙伴关系网络对PD-1/PD-L1的成功至关重要，一方面，与其他肿瘤公司进行联合治疗；另一方面，诊断机构与生物标志物之间存在相互依赖关系。
尽管PD-1/L1市场内卷形势严峻，但这并不妨碍这依旧是最具活力的细分市场之一。IQVIA数据指出，过去五年，其表现明显优于全球抗肿瘤药市场，5年复合增长率为45%，是抗肿瘤药整体增长率的3倍，按厂商出厂价计算，2021年全球市场规模达360亿美元。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，未来增长预计将放缓至15%（5年复合增长率），预测到2025年，这一领域的全球销售额将达到580亿美元。后续，谁能夺得更多市场份额，仍需时间验证。
（文章来源：21世纪经济报道）
