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病毒感染性疾病已给人类健康以及生活造成了严重威胁。而水产养殖动物病毒性疾病的爆发和传播给我国的水产养殖业带来巨大经济损失。病毒在感染过程中，与宿主细胞的博弈始终存在，此消彼涨。病毒侵染宿主细胞后，宿主的模式识别受体识别病毒的病原相关分子模式；宿主激活抗病毒天然免疫反应，通过诱导抗病毒相关基因的表达从而抑制病毒的复制和感染。同时，病毒也进化出多种机制拮抗或逃逸宿主的抗病毒免疫反应。草鱼呼肠孤病毒GCRV是目前分离的水生动物病毒致病性最强的双链RNA病毒。那GCRV与宿主细胞又是如何博弈的呢？

中国科学院水生生物研究所昌鸣先研究团队以GCRV为研究模型，揭示了GCRV非结构蛋白NS80和NS38通过靶向视黄酸诱导基因-I样受体所介导的抗病毒信号通路逃逸宿主抗病毒免疫反应的分子机制（图 1）。研究发现，NS80通过与TBK1和TRAF3的互作减少TBK1-TRAF3功能复合体的形成；而NS38通过与TBK1和IRF3的互作减少TBK1-IRF3功能复合体的形成。此外，NS80和NS38能诱骗TBK1和IRF3进入位于胞浆的病毒包涵体，进而减少IRF3的入核。而核内IRF3的减少抑制了干扰素和干扰素诱导蛋白的产生，从而逃逸了宿主抗病毒免疫反应。相关结果已在线发表于免疫学经典期刊Journal of Immunology (2022; 208:707-719)（https://doi.org/10.4049/jimmunol.2100723）.

图1 GCRV非结构蛋白NS80和NS38靶向草鱼RLRs信号通路逃逸宿主免疫应答的作用模式图

在此基础上，该研究团队揭示了被GCRV挟持到胞浆病毒包涵体内的草鱼TBK1通过选择性剪接，产生一个短型的剪接异构体TBK1_tv3。草鱼TBK1正常形式在高感染复数下抑制GCRV复制，而在低感染复数下促进GCRV复制。而研究发现草鱼TBK1的剪接异构体TBK1_tv3无论是在高感染复数还是在低感染复数下，均能显著抑制GCRV的感染与复制。进一步研究发现：草鱼TBK1_tv3存在自身泛素化，能通过泛素-蛋白酶体途径降解GCRV非结构蛋白NS80和NS38，进而通过抑制病毒包涵体的产生以抗GCRV感染。近期，该研究结果在Journal of Immunology发表。

上述研究揭示了GCRV与宿主蛋白的相互博弈：GCRV非结构蛋白能挟持宿主TBK1正常形式逃逸宿主免疫反应；而宿主则通过选择性剪接产生TBK1_tv3异构体来降解GCRV非结构蛋白。

水生所张杰博士为两篇在线论文的第一作者，昌鸣先研究员为通讯作者。该研究得到中国科学院战略先导科技专项、国家自然科学基金和国家重点研发计划等课题的支持。

论文链接：https://journals.aai.org/jimmunol/article/doi/10.4049/jimmunol.2200471