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前段时间看到饶毅老师发的 “这是我们目前主流状况：冒险第一不行，第二很多”，我感觉很有意思。这句话看上去是在“骂人”，其实充满了赞扬，也包含着更高的期许。当然，在讨论前，我要把主题特异到“生物医学基础研究”这个方向，这个是我大体能懂的专业，也是一个非常大的且足够重要的领域。

先说“充满了赞扬”，“第二很多”说明中国现在的科研在国际上已经很有成绩了，比起短短十几年前的状况，不是进步很大吗？我记得饶毅老师的学生蒋辉（现任北京生命科学研究所的研究员），在2005年发表了21世纪以来中国第一篇Cell，现在每年发表的Cell有多少？恐怕是不计其数，这是非常大的进步。

第二是“更高的期许”，难道我们仅仅满足于发表了很多Cell，很多Nature和Science就沾沾自喜？我们跟国际，或者具体一点，跟美国相比，生物医学研究的水平可以匹敌了吗？或者更直接一点，有多少“诺贝尔奖”级别的研究？显然没有很多！也就是说我们做“normal science”是很好的，但是缺乏冒险精神，不会做一些风险高而又重要的课题，和美国比相差很多。那我们是不是应该做得更好一点，用美国“最好的研究”，而不仅仅是顶刊文章的数量要求自己，这是一个期许。

那么，在生物医学领域，什么样的研究是具有冒险精神的、“诺贝尔奖”级别的研究？我们是否能在这些研究中找到一些规律？我们敢于去冒险，冒的是什么险？或者说，真的很险吗？我拿2021年诺贝尔奖关于温度和触觉受体的研究作为例子进行一些具体的，技术的分析，试图回答上面的问题。

温度受体的研究中最重要的一篇文献是“The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway”（Nature, 1997）。这篇文章的思路是，利用辣椒素（capsaicin）能引起热觉（辣）来克隆可能的温度觉受体。其中最重要的assay是利用钙成像来分析，然后利用expression cloning表达被根神经节（Dorsal Root Ganglion)的分子，从而鉴别辣椒素受体，也就是可能的温度觉受体。这无疑是一个很有创意的实验，同时也存在着很大的风险。最大的风险就是，体外表达的cDNA无法复制体内的状况，从而expression cloning的策略不工作。

David Julius lab的作者面对这样的风险是如何做的呢？这在其Figure 1第二列里，已经基本排除了这种风险，因为pooled DRG cDNA可以使一些转染的293细胞激活，我认为这是David Julius获得诺贝尔奖最重要的一幅图/实验，能在一个体系里表达被激活，下面做的就是按部就班筛选出来，其风险在这幅图已经得到了完美的规避。

虽然温度受体得到了鉴定，但是触觉受体的研究直到2010年仍没有任何的进展。这是个阻碍了感觉认知的重大问题，一直解决不了，它的巨大挑战性也使得这个问题成为了“诺贝尔奖”级别的问题。 触觉受体研究领域最重要的文献是2010年Ardem Patapotian lab发表的 “Piezo1 and Piezo2 Are Essential Components of Distinct Mechanically Activated Cation Channels”。

理论上讲，克隆DRG的触觉受体，同样可以使用1997年的expression cloning 的方法，实际上，David Julius lab也是这么做的。他们使用钙成像做expression cloning （PNAS，2008）, 我在2008年面试Julius lab时还谈过这个课题。但机械力敏感通道比capsaicin激活做钙成像难得多，关键问题是不稳定。2008年这篇文章是用一个膜拉扯细胞，然后膜复位，产生一个钙的信号，这使得实验本身很不稳定，因而这个设计有很大的问题。在2008年这篇概念性文章后，后续并没有课题组真正地克隆出触觉的机械力敏感通道。我们再反过来看看那篇最终克隆出Piezo的文章，作者采用了不同的策略，并没有“路径依赖”，坚持使用钙成像的方法。

这篇文章采用了另外一个思路：直接利用电生理记录，找到一个具有机械力敏感电流的细胞系，反过来利用RNAi Knockdown的方法。电生理记录比钙成像做机械力敏感通道灵敏的多。触觉本来是在被根神经节（Dorsal Root Ganglion) 发生的，但是直接在被根神经节（DRG）做RNAi Knockdown，其取材，转染 RNAi Knockdown 质粒，其工作量几乎不可完成，另一种方式是在培养细胞进行电生理，同样的筛选，其工作量可能只有被根神经节的十分之一，可行性强。