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乳酸 (lactate) 是哺乳动物糖酵解代谢中的主要产物，在肿瘤、败血症、自身免疫性疾病等病理状态下显著增多。其生物学功能因肿瘤细胞中存在的“瓦伯格效应(Warburg effect)”而得到广泛关注。2019年，芝加哥大学Yingming Zhao教授团队发现哺乳动物细胞内的乳酸可驱动形成一种新型组蛋白翻译后修饰（PTM）——赖氨酸乳酰化（Kla），进而发挥重要的基因转录调控功能，从而为乳酸的非代谢功能提出了全新的见解。

作为糖脂代谢的关键器官之一，肝脏的多种病变与代谢异常密切相关。肝细胞癌（HCC）胞内因瓦伯格效应积聚的大量乳酸已成为其临床特征之一。由此产生几个科学问题：1）肝癌组织中积聚的乳酸是否会驱动形成乳酰化修饰？2）是否存在大量非组蛋白乳酰化修饰？3）乳酰化修饰如何影响肝癌的发生发展？

为探索、解决上述问题，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队与中国科学院上海药物研究所黄河课题组合作绘制了肝癌组织乳酰化修饰图谱，并开展了肝癌乳酰化功能研究。相关研究于2023年1月2日在Nature Metabolism杂志以“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”为题在线发表。

该研究共收集52位乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者的癌与癌旁组织，进行了深入的乳酰化修饰组和蛋白质组分析，成功鉴定了9275个Kla位点和9140个蛋白质（图1）。其中，9256个乳酰化修饰位点位于非组蛋白上，表明该修饰除了转录调控，可能涉及更为广泛的生物学功能。重要的是，对Kla修饰底物的分析结果表明该修饰影响参与重要代谢途径中的酶，包括糖代谢、三羧酸（TCA）循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢，而且这些代谢途径中蛋白质上较高的Kla水平与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。

图1. 肝细胞癌组织乳酸化图谱绘制

研究团队结合临床数据对乳酰化修饰组数据进行深入挖掘，发现在增殖亚型较强患者肿瘤组织中ATP代谢相关腺苷酸激酶2 (AK2) 的Kla水平较高、预后较差。此外，AK2乳酸化程度较高的患者更容易出现肿瘤血栓，并且其致癌信号通路上调、与肝脏特异性代谢相关途径和p53抑癌通路的下调，提示了AK2乳酸化与肝癌患者预后较差的潜在机制。为了进一步探索乳酸化AK2影响HCC的具体调控机制，该研究进行了一系列细胞水平实验。实验证实K28处的乳酸化抑制了AK2的激酶活性，导致细胞内能量紊乱，并促进HCC细胞的增殖、侵袭和转移（图2）。上述结果表明，Kla在调节细胞代谢中发挥重要作用，并可能通过异常代谢促进HCC进展。

图2. AK2关键乳酰化位点功能研究

该研究首次系统全面绘制了肝癌组织Kla底物图谱，揭示了Kla对肝癌细胞代谢具有广泛和关键的调节作用，并通过实验验证了Kla调控代谢相关蛋白功能，为HCC的病程进展和治疗干预提供了新的见解。

复旦大学附属中山医院博士研究生杨子剑、马家强，上海药物所黄河课题组严聪和硕士研究生彭攀攀为该论文的共同第一作者。复旦大学附属中山医院高强教授和上海药物所黄河研究员为本文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委、上海市科技重大项目的基金资助。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00710-w