8月2日、4日及8日，国际学术期刊《自然》《科学》《细胞》发表了中国科学技术大学生命科学与医学部团队3篇成果论文，分别报道了植物生长素转运机制、发现肿瘤免疫治疗新潜在靶点、光感知促进脑发育神经机制3个方面取得的重要进展。
《自然》：植物生长素“搬运工”首露真容
(资料图)
8月2日，《自然》杂志以“快速通道”形式发表了中国科学技术大学生命科学与医学部教授孙林峰团队在植物生长机理上的重大进展。
该研究揭示了生长素“搬运工”成员PIN1蛋白，以及它分别与抑制剂NPA（又名抑草生）、生长素IAA结合的三个高分辨率结构，并通过功能分析阐释了PIN1“搬运”生长素的机制，为理解植物生长素运输调控以及针对PIN家族蛋白的农业用除草剂和生长调节剂的设计开发提供了重要基础。
作为第一种被发现的植物激素，生长素几乎参与了植物生长发育调控的每个过程，如胚胎发育、组织分化、向光性和向重力性生长等。生长素的一个显著特点是其细胞间传递具有方向性，被称为极性运输，而PIN家族蛋白就在其中发挥了关键作用。
特定PIN家族成员在细胞质膜上具有不对称分布的特点，它们的分布位置决定了生长素“搬运”的方向。解析PIN蛋白的三维结构对于理解生长素的“搬运”过程有极大的帮助，是生长素研究领域亟待解决的科学问题，同时也有助于针对PIN蛋白设计小分子抑制剂，找到更有效、更安全的农用除草剂或植物生长调节剂。
NPA是之前在实验室广泛应用的一种生长素极性运输抑制剂，也是农业生产中最早作为除草剂应用的化学小分子。生化证据表明，NPA可以直接靶向PIN蛋白，但是究竟是如何发挥作用的一直不清楚。
拟南芥PIN1是最早鉴定的PIN家族成员之一。本研究中，孙林峰团队针对PIN1这一经典的PIN家族成员展开研究，搭建出一套全新的、基于放射性同位素的功能检测体系，验证了PIN1蛋白的生长素“搬运”活性，以及受激酶激活、被NPA抑制的过程。
图1 拟南芥PIN1蛋白三种状态下的结构和转运机制示意图。
这一实验体系利用更易培养、方便蛋白表达的哺乳动物HEK293F细胞，操作也更容易进行，为生长素运输研究提供一种新手段。
为解决PIN1蛋白构象不稳定及分子量较小的问题，孙林峰团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李典范团队合作，利用体外纳米抗体合成技术，筛选得到了靶向PIN1蛋白的纳米抗体，并利用冷冻电镜单颗粒重构技术，成功解析了PIN1与一种纳米抗体结合的、分辨率为3.0埃的结构，首次揭示了经典PIN家族蛋白成员的三维结构。
团队进一步解析了PIN1与生长素IAA、抑制剂NPA结合的复合体结构，揭示了PIN1蛋白“装载”生长素，以及NPA“鸠占鹊巢”阻制生长素“搬运”的全貌。
该研究揭开了植物经典PIN家族蛋白的结构面纱，系统阐释了PIN1“搬运”底物生长素IAA以及被NPA抑制的分子机制，为我们深入理解植物生长素极性运输过程，认识“葵花向日倾”等等奇妙的植物界现象的原理提供了重要帮助。
基于这些结构，科学家可以设计特异性靶向PIN家族蛋白的小分子抑制剂，利用杂草和农作物的生长素浓度敏感性差异，甚至是它们PIN蛋白结构的不同，设计出更高效、对环境更友好、对人类更安全的除草剂和生长调节剂，应用于农业生产。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05143-9
《科学》：研究发现肿瘤免疫治疗新潜在靶点
8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部教授周荣斌、江维团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在《科学》杂志在线发表研究论文，发现了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH，可以通过其受体MC5R促进髓系造血和免疫抑制性的髓系细胞产生，从而促进肿瘤生长。MC5R有望成为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。
图2 垂体荷尔蒙抑制肿瘤免疫的机制示意图。
肿瘤免疫治疗已成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗方法。肿瘤对免疫系统的抑制是其逃避免疫系统监视的重要原因。
肿瘤免疫检查点治疗在一定程度上可以“逆转”免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低。目前只有20%左右的病人从这种方法中获益。因此，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制并寻找新的免疫治疗靶点和策略。
肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激。而流行病学研究发现，长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。
在这项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型研究神经应激感应中枢在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠下丘脑神经元被激活，且血清垂体荷尔蒙α-MSH浓度显著升高。
进一步的研究发现，垂体产生的α-MSH可以通过其受体MC5R促进髓系造血和免疫抑制性的髓系细胞产生，从而促进肿瘤生长。利用抑制剂阻断MC5R，可抑制肿瘤生长，并且该抑制剂可与免疫检查点药物发挥协同效果。
最后，利用临床标本，研究人员发现非小细胞肺癌和恶性头颈癌患者血清中α-MSH浓度显著升高，并与外周血中的髓系免疫抑制细胞比例呈正相关。
此次研究的创新性体现在三个方面：发现一条介导肿瘤免疫抑制的神经内分泌通路，即下丘脑-垂体-骨髓（HPB）轴；发现MC5R作为一个新的应激受体，感应下丘脑-垂体信号，从而促进髓系造血；发现MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。
审稿人认为，该项工作“非常有意思” “有很强的创新性和临床相关性” “能够提供潜在的新的免疫治疗途径”。
周荣斌表示，下一步，团队一方面将继续筛选和鉴定机体感应损伤/应激信号的新型免疫受体，揭示其免疫和疾病机制；另一方面将围绕MC5R等靶点，发展具有免疫干预功能的治疗性药物。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.abj2674
《细胞》：研究揭示光感知促进脑发育神经机制
中国科学技术大学生命科学与医学部教授薛天、特任研究员鲍进团队在探索光感知促进脑发育的神经机制方面取得突破性进展。8月8日，相关研究成果发表于《细胞》。
婴幼儿在成长发育早期接受的感觉刺激（包括视觉、听觉，触觉等）对促进其大脑高级认知功能的发育至关重要。作为人类最重要的感知觉输入，发育早期视觉（光）感知能促进多脑区的协同发育和高级脑功能的形成。
先前的研究显示，出生后即完全避光暗饲养会导致幼鼠多个感知觉皮层突触形成的减缓，其中神经肽催产素可能是介导该过程的关键分子。然而，在发育早期视觉（光）是如何被感知、并通过何种神经环路和分子机制促进了多脑区协同发育、以及幼年的视觉（光）剥夺对成年高级脑功能的影响尚不清晰。
哺乳动物的视觉感知起始于视网膜。哺乳动物视网膜中主要存在三类感光细胞：视杆细胞、视锥细胞和视网膜自感光神经节细胞。
不同于介导视觉图像编码的经典成像视觉感光细胞（视杆细胞和视锥细胞），视网膜自感光神经节细胞通过其基因Opn4编码的感光蛋白视黑素从而特异性感知蓝光波段的光，并主要介导非成像视觉功能，如昼夜节律光调节、瞳孔光反射和光调控情绪等。
图3 发育早期视网膜自感光神经节细胞介导的光感知通过激活视上核和室旁核的催产素神经元，促进不同大脑高级认知区域（大脑皮层、海马等）神经元突触的协同发育。
在发育过程中，视网膜自感光神经节细胞是最早具有感光功能的视网膜感光细胞，这暗示它可能是介导光促进幼年大脑发育最关键的感光细胞。
研究人员首先通过敲除编码视网膜自感光神经节细胞感光蛋白的基因Opn4，发现缺失视网膜自感光神经节细胞感光能力的新生鼠在出生后发育早期，其多个感觉皮层和海马椎体神经元的自发微小兴奋性突触后电流频率显著降低，且形态学显示椎体神经元的树突棘数量也显著减少；而在出生后即完全避光暗饲养的实验中，对照组与缺失该细胞细胞感光能力的新生鼠皮层和海马的突触功能与数量没有显著差异。
这一结果提示视网膜自感光神经节细胞是介导小鼠早期光感受促进脑高级认知区域突触发生的充分且必要的条件。
为进一步探究视网膜自感光神经节细胞的光感知促进皮层和海马突触发生的环路和分子机制，研究人员通过质谱检测、新生小鼠脑及视网膜神经示踪和调控，发现当视网膜自感光神经节细胞被光激活后，会通过视网膜至下丘脑的视网膜自感光神经节细胞-视上核-室旁核神经环路，激活视上核和室旁核的催产素神经元，进而提升了脑脊液中的催产素浓度；而催产素作为神经元突触建立的关键调控分子之一，直接促进了多个大脑皮层和海马的突触形成。
为探究发育早期光促进脑突触发育对成年后高级脑认知能力的影响，研究人员通过训练小鼠学习不同频率的声音刺激与奖励/惩罚的相关性，发现幼年期视网膜自感光神经节细胞光感受的缺失，会导致小鼠成年后的学习速度显著下降，而这种成年后学习能力的缺陷可以被幼年时人为激活视网膜自感光神经节细胞或视上核的催产素神经元所挽救。
综上，这项研究发现了发育早期视觉（光）感知促进大脑高级认知区域神经元突触协同发育的感光、神经环路和分子机制，并揭示了发育早期光感知对成年脑高级认知能力的影响。该研究成果提示公共卫生研究应关注新生儿日常的光环境，进一步探索光环境对新生儿大脑发育的影响。
研究团队表示，下一步将继续深入探索发育早期的光输入对哺乳动物健康和生存的影响，为优化新生儿成长发育的环境提供科学依据。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.009
